La sperimentazione clinica dei farmaci

Per sperimentazione clinica si intende qualsiasi studio sull’uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti di un nuovo farmaco o di un farmaco già esistente testato per nuove modalità di impiego terapeutico, con l’obiettivo di accertarne la sicurezza o l’efficacia. La sperimentazione si articola in diverse fasi e viene effettuata prima in laboratorio e in modelli animali (sperimentazione preclinica) e poi sull’uomo (sperimentazione clinica).

La sperimentazione preclinica

Questa fase della sperimentazione è utile per osservare come si comporta e qual è il livello di tossicità della molecola su un organismo vivente complesso: qual è la via di somministrazione, come viene assorbita e successivamente eliminata.

Inizialmente sono eseguiti gli studi “in vitro” al fine di comprendere le caratteristiche della sostanza da cui si ritiene di poter ricavare un farmaco.  La sostanza viene messa in provetta insieme a colture cellulari o a microrganismi e sottoposta a una serie di test, eseguiti in laboratori altamente specializzati.

Soltanto quando si è appurato in laboratorio che la molecola possiede potenziali effetti terapeutici si può passare alla sperimentazione sugli animali. Gli studi “in vivo” hanno lo scopo di verificare se l’efficacia della sostanza attiva dimostrata in vitro viene confermata in specifici modelli animali di malattie umane. Tali studi hanno anche lo scopo di fornire dati preliminari sul comportamento della molecola sperimentale una volta presente nell’organismo in termini di assorbimento, distribuzione all’interno dei tessuti, metabolismo ed escrezione (farmacocinetica) e di dimostrare l’effettiva sicurezza prima di iniziare la sperimentazione nell’uomo (tossicologia).

La sperimentazione clinica

Fase 1 

Con lo studio di fase 1 ha inizio la sperimentazione del principio attivo sull’uomo che ha lo scopo di fornire una prima valutazione della sicurezza e tollerabilità del medicinale.

Questi studi sono condotti in pochi centri selezionati su un numero limitato di volontari sani per i quali è documentata l’assenza la non predisposizione a malattie. L’obiettivo principale è la valutazione dei potenziali effetti collaterali che possono essere attesi, in base aii risultati delle precedenti sperimentazioni sugli animali e la valutazione della modalità di azione e distribuzione del farmaco nell’organismo.

I volontari vengono divisi in più gruppi, ciascuno dei quali riceve una diversa dose di farmaco, per valutare gli eventuali effetti indesiderati della sostanza in relazione alla quantità somministrata. Se l’oggetto della sperimentazione sono gravi patologie, questi studi possono essere condotti direttamente su pazienti che ne sono affetti e per i quali il farmaco è stato pensato.

Se il farmaco dimostra di avere un livello di tossicità accettabile rispetto al beneficio previsto (il cosiddetto profilo beneficio/rischio), può passare alle successive fasi della sperimentazione.

Fase 2 

Nello studio di fase 2 inizia a essere indagata l’attività terapeutica del potenziale farmaco, cioè la sua capacità di produrre sull’organismo umano gli effetti curativi desiderati. Questa fase serve inoltre a comprendere quale sarà la dose migliore da sperimentare nelle fasi successive, e determinare l’effetto del farmaco in relazione ad alcuni parametri (come, ad esempio, la pressione sanguigna) considerati indicatori della salute del paziente.

Negli studi di fase 2 la sostanza è somministrata a soggetti volontari affetti dalla patologia per cui il farmaco è stato pensato.

I soggetti “arruolati” per lo studio vengono generalmente divisi in più gruppi, a ciascuno dei quali è somministrata una dose differente del farmaco e, quando eticamente possibile, un placebo (una sostanza priva di efficacia terapeutica). Per evitare che la somministrazione del placebo influenzi le aspettative dei partecipanti, le valutazioni dei parametri di attività e sicurezza sono condotte senza che paziente (studio in cieco singolo), o medico e paziente (studio in doppio cieco), conoscano il tipo di trattamento ricevuto o somministrato.

Questa fase dura circa un paio d’anni ed è utile a dimostrare la non tossicità e l’attività del nuovo principio attivo sperimentale.

Fase 3 

Lo studio di fase 3 serve a determinare quanto è efficace il farmaco, se ha qualche beneficio in più rispetto a farmaci simili già in commercio e qual è il rapporto tra rischio e beneficio. In questo caso i pazienti “arruolati” sono centinaia o migliaia.

L’efficacia del farmaco sui sintomi, sulla qualità della vita o sulla sopravvivenza è confrontata con un placebo, con altri farmaci già in uso o con nessun trattamento.

La tipologia di studio di riferimento in questa fase è lo studio clinico controllato randomizzato. Si tratta di un tipo di studio in cui ai pazienti viene assegnato casualmente (random) il nuovo principio attivo o un farmaco di controllo (in genere il trattamento standard usato per la patologia oggetto della ricerca) ed è molto affidabile nel definire l’efficacia di un medicinale.

Infatti, l’attribuzione casuale del nuovo farmaco o del farmaco di controllo garantisce che i due gruppi siano simili per tutte le caratteristiche salvo che per il medicinale assunto. Dunque, alla fine della sperimentazione, sarà possibile attribuire ogni differenza nella salute dei partecipanti esclusivamente al trattamento e non a errori o al caso.

Durante questa fase vengono controllate con molta attenzione l’insorgenza, la frequenza e gravità degli effetti indesiderati. La durata della somministrazione del farmaco è variabile a seconda degli obiettivi che la sperimentazione si pone, ma in genere dura mesi. Il periodo di monitoraggio degli effetti del farmaco è invece spesso più lungo, arrivando in qualche caso a 3-5 anni.

Fase 4 

È la fase della sperimentazione clinica che include gli studi condotti dopo l’approvazione del farmaco nell’ambito delle indicazioni approvate e in piena osservanza di quanto contenuto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP); è detta della “sorveglianza post marketing” perché viene attuata dopo l’immissione in commercio.

In questa fase, che può durare qualche anno, si acquisiscono ulteriori e nuove informazioni e vengono valutate le reazioni avverse più rare, quelle che negli studi clinici non potevano emergere, ma che con l’uso di massa del nuovo farmaco possono diventare rilevabili.

Gli attori della sperimentazione clinica

La ricerca clinica in Italia vede coinvolti numerosi attori: l’AIFA per l’autorizzazione degli studi ed emendamenti di ogni fase, l’Istituto Superiore di Sanità per il parere consultivo sugli studi ed emendamenti di Fase I, i Comitati Etici per i pareri di merito nelle strutture sanitarie in cui si svolge lo studio clinico, le Direzioni Generali delle strutture sanitarie per la definizione dei contratti, il network Eudravigilance per la segnalazione di reazioni avverse serie e inattese  in corso di sperimentazione, i promotori e i ricercatori direttamente coinvolti nello svolgimento delle singole sperimentazioni cliniche.

L’AIFA, presente anche nel network europeo delle Autorità Competenti per le sperimentazioni cliniche, svolge un ruolo di raccordo e di indirizzo su tutti gli aspetti che riguardano i farmaci sperimentali.

Uffici di riferimento

Ufficio Sperimentazione Clinica

Donatella Gramagliad.gramaglia@aifa.gov.it 

Area Pre-autorizzazione

Sandra Petraglias.petraglia@aifa.gov.it